El càncer de pulmó de cèl·lules no petites (NSCLC) és el tipus més comú de càncer de pulmó. La majoria dels pacients es troben en fases intermèdies i avançades quan es diagnostiquen. Més d'1,6 milions de persones moren per NSCLC cada any a tot el món. La immunoteràpia com els inhibidors del punt de control immune s'ha convertit en una nova manera de tractar el NSCLC, però només aproximadament 1/3 dels pacients respondran a una única immunoteràpia.
Durant el desenvolupament del càncer, els macròfags del microambient tumoral tenen un paper impulsor. L'equip de la professora Miriam Merad de l'Escola de Medicina Icahn del Mont Sinaí ha descobert que els macròfags dels tumors pulmonars promouen la remodelació dels teixits i augmenten la invasivitat del tumor. Els macròfags derivats de monòcits poden inhibir les respostes immunes antitumorals.
Però, per què aquestes cèl·lules immunitàries provoquen efectes immunosupressors en els tumors? Segons un nou article a Nature, el professor Merad i els seus col·legues van realitzar la seqüenciació d'ARN unicel·lular en cèl·lules NSCLC de ratolins i humans. Els resultats van mostrar que les cèl·lules immunitàries que s'infiltraven a les cèl·lules canceroses presentaven característiques de resposta immune de tipus 2, entre les quals el tipus 2 La citocina interleucina-4 (IL{-4) té un paper en la promoció del desenvolupament del tumor.
Les respostes immunitàries de tipus 2 medien principalment la immunitat antiparasitària i les reaccions al·lèrgiques com l'asma i l'èczema. A més de la IL-4, el cos també produeix citocines de tipus 2 com la interleucina-5 i la interleucina-13 per activar les respostes immunitàries relacionades.
En l'estudi, els autors van trobar que si el receptor IL-4 es va eliminar a les cèl·lules progenitores de medul·la òssia precoç dels ratolins, la mida dels seus tumors eren més petites que les dels ratolins amb càncer no tractat. A més, els autors van trobar que quan les cèl·lules progenitores de granulòcits-monòcits s'exposen a massa IL-4, les dirigeix a convertir-se en tipus de cèl·lules immunes amb propietats immunosupressores.
Tot això implica que IL-4 està implicada en la reconstrucció de cèl·lules immunitàries al microambient del tumor. Tanmateix, per bloquejar aquest procés, sembla que no cal eliminar el gen del receptor IL-4 com en els ratolins. Alguns medicaments per al tractament d'al·lèrgies que s'han aprovat per a la comercialització poden funcionar.
Després d'analitzar aquesta classe de fàrmacs, els autors van trobar que el dupilumab, un fàrmac utilitzat per tractar reaccions al·lèrgiques relacionades amb la inflamació tipus 2, és ideal perquè el seu principi d'acció és bloquejar els receptors IL-4, molt adequat per prevenir cèl·lules progenitores mieloides primerenques i tumors. El microentorn rep senyals IL-4. Dupilumab va ser aprovat per primera vegada per la FDA per al tractament de la dermatitis atòpica el 2017 i per al tractament de l'asma el 2018.
A continuació, l'equip d'investigació va reclutar sis pacients amb NSCLC per participar en l'assaig clínic de fase 1. Aquests pacients havien rebut tractament amb inhibidors de PD-1/PD-L1. Sobre aquesta base, l'equip d'investigació els va afegir tractament amb dupilumab i va rebre 3 dosis d'injecció subcutània del fàrmac cada 3 setmanes.
Aquesta teràpia combinada augmenta ràpidament els nivells de citocines antiinflamatòries en pacients i promou respostes immunes antitumorals, incloent la conducció de cèl·lules T auxiliars i el reclutament de cèl·lules T. Els investigadors van comparar mostres de tumors pulmonars abans i després del tractament combinat i van trobar que l'addició de dupilumab va augmentar el nombre de cèl·lules T CD8 que s'infiltraven en el tumor i va activar encara més les cèl·lules dendrítiques.
Un pacient va aconseguir una remissió pràcticament clínica completa 2 mesos després de rebre la teràpia combinada, i el càncer del pacient va romandre sota control 17 mesos després.
El professor Merad va assenyalar que els resultats de l'assaig clínic de fase 1 fan que la gent sigui optimista sobre l'efecte antitumoral del dupilumab. Tanmateix, a causa del nombre reduït de participants, es necessiten assaigs clínics més grans en el futur per verificar l'efecte del dupilumab en el tractament del NSCLC i identificar quins pacients hi són més susceptibles. Beneficiat de.