En el procés de desenvolupament de fàrmacs per al tractament del càncer, la FDA dels EUA té requisits cada cop més estrictes per a les dades de supervivència global (SO), especialment per als medicaments emergents per al tractament del càncer. Durant molts anys, la FDA ha acceptat la supervivència lliure de progressió (PFS) com a punt final clau i mesura substitutiva per a l'aprovació accelerada de nous fàrmacs contra el càncer. No obstant això, amb l'augment dels tipus de fàrmacs i la innovació en els tractaments, la FDA està més inclinada a exigir que les empreses farmacèutiques aportin proves suficients per demostrar que les seves teràpies poden allargar substancialment la supervivència dels pacients. En aquest sentit, el doctor Vas Narasimhan, director general de Novartis, va plantejar la importància de buscar més dades del sistema operatiu a més de les dades de PFS durant la trucada trimestral de guanys de l'empresa. Aquest article examina els motius d'aquest canvi d'estratègia, l'impacte que pot tenir en el desenvolupament i el procés d'aprovació de fàrmacs contra el càncer i què pot suposar aquest canvi per als pacients i els proveïdors d'atenció mèdica.
Les dades de supervivència global són fonamentals per avaluar l'eficàcia clínica dels tractaments contra el càncer perquè reflecteixen directament quant de temps sobreviuen els pacients després del tractament. A diferència de la PFS, que només mesura el temps des de l'inici del tractament fins a la progressió de la malaltia o la mort, les dades del sistema operatiu reflecteixen l'objectiu més fonamental del tractament del càncer: allargar la vida d'un pacient. Això és especialment crític en pacients amb càncer avançat o metastàtic, per als quals la progressió de la malaltia és sovint inevitable i el tractament se centra a maximitzar la supervivència i mantenir o millorar la qualitat de vida. L'èmfasi de la FDA en dades de sistema operatiu més fiables demostra el seu compromís per garantir que els nous fàrmacs anticancerígens no només tinguin l'efecte de frenar la progressió de la malaltia, sinó que també facin una diferència en la millora de la supervivència i la qualitat de vida generals dels pacients.
Per què la FDA està augmentant l'escrutini de les dades del sistema operatiu?
Durant molts anys, la PFS s'ha utilitzat àmpliament com a punt final substitut per a l'aprovació de fàrmacs contra el càncer i sovint s'utilitza com a substitut per al sistema operatiu en assaigs clínics. L'ús de PFS com a punt final substitut té diversos avantatges. Permet realitzar assajos clínics en un període de temps més curt amb mides de mostres més petites i també permet que el benefici clínic del tractament es confirmi més ràpidament que esperar que es revelin les dades del sistema operatiu. . A més, la PFS també es considera un punt final clínicament significatiu perquè reflecteix el retard en la progressió de la malaltia en pacients després de rebre tractament.
Tot i que la supervivència lliure de progressió s'utilitza sovint com a punt final substitut per avaluar la terapèutica del càncer, té limitacions a l'hora de predir la supervivència global, especialment quan els pacients progressen i reben tractaments posteriors, i la correlació entre PFS i OS pot quedar poc clara. En segon lloc, és possible que la SLP no reflecteixi completament tots els beneficis clínics aportats pel tractament, especialment quan el tractament no pot millorar significativament la supervivència global o la qualitat de vida del pacient. Per exemple, un tractament que retarda la progressió de la malaltia però té efectes secundaris greus o no millora significativament la supervivència general no es pot considerar un avenç clínicament significatiu. A més, la dependència excessiva de la PFS com a base per a l'aprovació pot conduir a l'aprovació d'alguns tractaments que no milloren significativament el pronòstic del pacient, especialment quan les dades de SO no es recullen i s'analitzen de manera oportuna. Per tant, la FDA requereix cada cop més dades de SO més fiables en la investigació i desenvolupament de fàrmacs contra el càncer, especialment per a noves categories de fàrmacs on la relació entre PFS i OS pot no ser clara, per garantir que els nous tractaments no només poden retardar la progressió de la malaltia, sinó que és més important. Pot millorar substancialment la supervivència i la qualitat de vida dels pacients.
La comprensió de la FDA de la relació entre la taxa de resposta, la progressió de la malaltia i la supervivència està evolucionant, va explicar Richard Pazdur, MD, director del Centre d'Excel·lència d'Oncologia de la FDA, en un simposi conjunt de la indústria FDA-AACR al juliol que l'ús a llarg termini de PFS Això va sorgir quan la quimioteràpia citotòxica es va convertir en teràpia de rutina, on hi havia una forta correlació entre la taxa de resposta, la progressió de la malaltia i la supervivència. Tanmateix, això pot no ser sempre cert quan s'utilitzen medicaments més nous per al tractament.
Per exemple, en un assaig clínic per al càncer de pròstata resistent a la castració metastàtica, el fàrmac radioactiu Pluvicto desenvolupat per Novartis va mostrar eficàcia per retardar la progressió de la malaltia, amb una supervivència mitjana sense progressió radiogràfica en comparació amb la teràpia hormonal. (rPFS) es va allargar uns sis mesos. Tanmateix, el seu impacte en el sistema operatiu encara no està clar. Això es deu en part perquè un nombre significatiu de pacients del grup de control de l'assaig clínic van canviar a Pluvicto després d'haver experimentat un empitjorament de la seva malaltia, cosa que afecta la claredat de les dades de supervivència global. Per tant, malgrat els resultats positius en aturar la progressió de la malaltia, hi ha incertesa sobre si Pluvicto s'aprovarà ràpidament. Aquesta situació posa de manifest les limitacions de l'ús de la PFS com a punt final substitut i la importància de dades de supervivència global més concloents a l'hora d'avaluar si els fàrmacs contra el càncer realment milloren els resultats dels pacients.
▲ El tractament amb Pluvicto amplia significativament la supervivència sense progressió radiogràfica en el càncer de pròstata resistent a la castració metastàtic
El doctor Pazdur va assenyalar a més que, tot i que alguns dels medicaments recentment aprovats van mostrar una millora mínima en la PFS o la taxa de resposta, aquests medicaments van mostrar un impacte positiu en analitzar les dades del sistema operatiu. Això suggereix que a l'hora d'avaluar el benefici dels nous tractaments contra el càncer, a més de considerar l'impacte sobre la PFS, les dades de supervivència global també són crucials. En requerir més proves de benefici clínic, la FDA espera garantir que els fàrmacs contra el càncer realment millorin els resultats dels pacients i no només frenin la progressió de la malaltia.
Un article de 2018 publicat a JAMA Network Open, una subrevista del Journal of the American Medical Association (JAMA), va concloure que "la PFS no pot reflectir completament els beneficis dels inhibidors de la PD-1", el que significa que la supervivència global encara hauria de be És el punt final estàndard d'or als assaigs d'inhibidors de PD-1.
Aquest estudi va realitzar una correlació i una metaanàlisi d'assaigs controlats aleatoris d'inhibidors de la PD-1 (principalment nivolumab i pembrolizumab) en pacients adults amb tumors sòlids i va avaluar la PFS i el sistema operatiu basant-se en les correlacions de resultats clínics i les diferències de mida de l'efecte del tractament. Els resultats de l'anàlisi van trobar que el sistema operatiu i la PFS no estaven relacionats significativament en termes de guany mitjà i mitjà, però els seus índexs de perill estaven significativament relacionats. El tractament amb inhibidors de la PD-1 millora la supervivència global més que la supervivència sense progressió.
A més, els fàrmacs per a càncers epitelials sòlids avançats aprovats pels reguladors entre el 2005 i el 2010 amb PFS com a objectiu principal no van mostrar necessàriament un augment del sistema operatiu, segons un llibre publicat per l'Agència per a la Investigació i Qualitat Sanitàries, part de HHS.
▲ Tractaments per al càncer epitelial sòlid avançat amb PFS com a objectiu principal aprovat per les agències reguladores entre 2005 i 2010
Els requisits de la FDA dels EUA per a les dades del sistema operatiu continuen augmentant durant el procés de desenvolupament i aprovació de fàrmacs contra el càncer. L'impacte d'aquesta política és de gran abast. S'espera que aquest canvi regulador potencial tingui un impacte significatiu en el procés de desenvolupament de fàrmacs contra el càncer, ja que obligarà les empreses de desenvolupament de fàrmacs a recopilar i analitzar dades més completes sobre els resultats dels pacients, que inclouen no només la supervivència global, sinó també les mesures relacionades amb la qualitat de vida. . . Aquest requisit podria ampliar els terminis de desenvolupament de fàrmacs, augmentar els costos i augmentar la complexitat dels assaigs clínics. No obstant això, aquest canvi també podria tenir beneficis clínics més profunds per als pacients, ja que els tractaments s'avaluarien en funció de la seva capacitat per millorar la supervivència global i la qualitat de vida en lloc de simplement alentir la progressió de la malaltia.
A mesura que les organitzacions de desenvolupament de fàrmacs s'enfronten a nous reptes per adaptar-se als requisits de dades del sistema operatiu, hi ha diversos factors que cal tenir en compte. En primer lloc, en comparació amb la recollida de dades de PFS, la recollida i anàlisi de dades del sistema operatiu és sovint més complexa i requereix temps, i requereix temps de seguiment més llargs i mides de mostra més grans. En segon lloc, quan un règim de tractament és significativament millor que un altre en termes de sistema operatiu, utilitzar el sistema operatiu com a punt final pot implicar consideracions ètiques. En alguns casos, també pot ser difícil justificar la continuació d'un experiment que és significativament inferior al sistema operatiu. A més, poden sorgir dificultats per definir i mesurar el sistema operatiu, especialment quan els pacients poden rebre múltiples línies de tractament o tenen altres factors de confusió que poden afectar els resultats de supervivència, com ara comorbiditats o altres problemes de salut. Finalment, també hi pot haver alguns reptes a l'hora d'interpretar les dades del sistema operatiu, especialment si hi ha diferències en les poblacions de pacients o els règims de tractament entre els assaigs. Malgrat aquests reptes, els desenvolupadors de fàrmacs reconeixen cada cop més la importància creixent de recopilar dades fiables del sistema operatiu per demostrar el benefici clínic dels seus règims de tractament i complir els estàndards en evolució de les agències reguladores.
Conclusió:
En conjunt, l'èmfasi de la FDA en les dades del sistema operatiu més fiables marca un canvi crític en el panorama del desenvolupament de fàrmacs contra el càncer. Aquest moviment no només és una recerca d'estàndards més estrictes d'evidència de benefici clínic, sinó que també reflecteix un compromís creixent amb l'atenció centrada en el pacient, prioritzant específicament l'impacte real en el temps de supervivència i la qualitat de vida del pacient. Tot i que l'augment de la demanda de dades del sistema operatiu presenta una sèrie de reptes per als desenvolupadors de fàrmacs, incloses les durades d'assaig més llargues i l'augment dels costos potencials, tot això té com a objectiu garantir que els fàrmacs introduïts al mercat puguin proporcionar una prolongació substancial de la vida dels pacients. benefici. El paper de la FDA en aquest procés no només reflecteix la seva innovació en els estàndards per avaluar nous tractaments, sinó que també impulsa la investigació i el desenvolupament en oncologia cap a resultats més significatius per als pacients. A mesura que la indústria s'adapta a aquests rigorosos estàndards, promet no només tractaments contra el càncer més eficaços, sinó un nou paradigma en el qual es demostrarà el valor d'un tractament a través dels beneficis que ofereix als pacients mentre s'enfronten a la seva malaltia. Mesurat per millores reals en la qualitat de vida durant els reptes.