Com a classe prometedora de fàrmacs innovadors, les quimeres dirigides a la proteòlisi (PROTAC) obren noves vies per tractar malalties mitjançant l'ús del propi mecanisme de degradació de proteïnes del cos per eliminar selectivament les proteïnes que causen malalties. Tot i que els PROTAC s'han investigat i aplicat àmpliament en el camp de l'oncologia, s'enfronten a limitacions en les seves aplicacions clíniques fora de l'oncologia.
Els investigadors de Kymera Therapeutics van investigar la seguretat, la tolerabilitat, els perfils farmacocinètics (PK) i farmacodinàmics (PD) i l'activitat clínica de KT-474, un degradador de proteïnes que s'adreça a IRAK4, en pacients amb dermatitis atòpica moderada a severa ( AD) i hidradenitis supurativa (HS). Els resultats de l'assaig clínic de fase 1 van confirmar provisionalment que KT-474 té potencial en el tractament de malalties inflamatòries de la pell, marcant un pas important en l'expansió del camp en malalties no tumorals. . Els resultats s'han recopilat i publicat a Nature Medicine, una subsèrie de la revista Nature.
Els degradadors de proteïnes dirigides són una classe de petites molècules amb propietats bifuncionals que recluten eficaçment les lligases d'ubiquitina E3 a dianes de proteïnes específiques. Aquests fàrmacs funcionen catalitzant la ubiqüitinació de proteïnes diana, que al seu torn condueix a la seva degradació proteasòmica. Entre altres coses, els PROTAC incorporen diversos avantatges dels fàrmacs de molècules petites, com ara una potència significativa i una potencial capacitat de lliurament oral, alhora que integren els avantatges de les teràpies genètiques, com ara la capacitat d'eliminar proteïnes diana senceres en lloc de limitar-se a la inhibició de la seva funcions o dominis específics.
S'han realitzat diversos estudis preclínics per demostrar que les estratègies de degradació de proteïnes dirigides presenten avantatges significatius sobre els inhibidors de molècules petites dirigides als mateixos objectius. En els darrers anys, els degradadors de proteïnes dirigits han entrat a assaigs clínics com una nova classe de candidats a fàrmacs, però aquests assaigs s'han centrat principalment en l'oncologia. En el tractament de malalties no mortals i cròniques, la seguretat dels fàrmacs esdevé una consideració clau, i cal trobar un equilibri estricte entre els seus efectes secundaris potencials i l'eficàcia, que invariablement limita l'aplicació d'agents de degradació de proteïnes dirigits en aquestes àrees de la malaltia. .
KT-474 (SAR444656) és un potencial degradador de proteïnes dirigit a IRAK4-de primer nivell desenvolupat per Kymera Therapeutics per al tractament de malalties inflamatòries com la MA i l'HS. IRAK4 és un membre del complex proteic middosoma. Un component clau del complex proteic middosoma, IRAK4 està implicat en els processos de senyalització que regulen la resposta immune mitjançant la interleucina-1 (IL{-1) i els receptors de tipus toll, que tenen un paper clau en l'inici de la resposta immune. contra patògens invasors. intersecció de respostes immunitàries innates i adaptatives, realitzant múltiples funcions mitjançant la seva activitat quinasa i la seva funció de bastida.
L'eliminació completa d'IRAK4 mitjançant la tecnologia de degradació de proteïnes dirigida pot afectar tant les seves funcions quinasa com de bastida, donant lloc a la promesa d'efectes antiinflamatoris amplis i ben tolerats i noves opcions terapèutiques per a una àmplia gamma de malalties inflamatòries. Actualment, Sanofi col·labora amb Kymera Therapeutics per explorar aplicacions clíniques de KT-474 més enllà de l'oncologia i la immunooncologia. Mentrestant, s'estan duent a terme els assaigs clínics de fase 2 de KT-474 per a HS i AD.
L'assaig clínic de fase 1 de KT-474 va incloure 105 voluntaris sans com a membres del grup placebo, que participaran en cohorts d'escalada de dosi única i múltiple (SAD i MAD), a més de 21 pacients amb HS i AD que KT-474 es va administrar a voluntaris sans com a dosi única, seguida d'una dosi diària en estat de dejuni durant un total de 14 dies; Els pacients amb HS o AD es van administrar en estat de dejuni complet durant un total de 28 dies. Es va observar una degradació d'IRAK4 a la sang dels membres del grup control, amb una disminució mitjana de la proteïna IRAK4 superior o igual al 93% després d'una única administració de 600-1600 mg, i una disminució mitjana de la proteïna IRAK4 de Superior o igual al 95% després de completar 14 dies d'administració diària (a dosis de 50-200 mg diaris). La degradació d'IRAK4 a la sang va ser similar en pacients tractats amb 75 mg de KT-474, i els nivells d'IRAK4 es van normalitzar en lesions cutànies que sobreexpressen IRAK4. Les reduccions dels biomarcadors inflamatoris relacionats amb la malaltia a la sang i la pell de pacients amb HS i AD es van correlacionar. amb millores de les lesions cutànies i altres símptomes. KT-474 va ser ben tolerat i no hi va haver infeccions relacionades amb medicaments.
Un repte important en el desenvolupament de degradadors de proteïnes dirigides és optimitzar les propietats farmacocinètiques a causa del fet que els degradadors de proteïnes dirigides solen tenir pesos moleculars més elevats en comparació amb els inhibidors de molècules petites. En aquest estudi, els investigadors van demostrar amb èxit que KT-474 té propietats farmacocinètiques i farmacodinàmiques favorables després de l'administració oral diària en humans. Van trobar que s'observava una degradació efectiva d'IRAK4 no només a la sang sinó també a la pell dels subjectes. En particular, hi va haver una diferència en la relació PK-PD en aquests dos teixits: a la pell, el KT-474 es va acumular en major mesura i es va netejar més lentament en comparació amb el plasma. Aquesta troballa té implicacions importants per entendre i optimitzar el mecanisme d'acció i l'eficàcia dels degradadors de proteïnes dirigits.
En general, aquests resultats proporcionen una prova de concepte inicial per a l'ús de KT-474 en HS i MA, però cal una confirmació addicional en els assaigs clínics de fase 2 controlats amb placebo.